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【科研资讯】两种瑞香属植物芫花和黄瑞香的抗肿瘤活性成分及机制

归档日期:05-07       文本归类:芫花      文章编辑:爱尚语录

  恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的主要疾病之一。据WHO统计,全球平均每年死于恶性肿瘤者高达700万人,新发病800万例,此数据在逐年增加,预计到2020年全世界每年将新发生2000万例肿瘤患者。寻找新的治疗肿瘤药物的研究工作任重而道远。基于中药在癌症治疗过程中的多方位、多靶点、不易产生耐药性等优势,从天然产物中筛选出生物活性强、毒副作用低的抗肿瘤有效成分具有广阔的前景。

  自20世纪70年代初,人们从瑞香属植物中分离出具有抗肿瘤活性的欧亚瑞香素和瑞香毒素后,该属植物便成为一个研究热点。中药芫花在中国药典各版均有收录,为瑞香科瑞香属植物,其含有大量抗肿瘤活性成分“瑞香烷型二萜”,备受研究者关注。另一瑞香属植物—黄瑞香,作为一种传统中药应用于临床已有上千年的历史,我国卫生部颁布的国家重要保护品种中“祖师麻片”、“祖师麻关节止痛膏”、“黄瑞香注射液”等都是以黄瑞香作为主要原料。近年来关于黄瑞香抗肿瘤作用的报道也越来越多。

  沈阳药科大学宋少江教授课题组近年来对两种瑞香属植物芫花和黄瑞香的活性成分及抗肿瘤机制进行了系统研究。目前从芫花中分离得到80余个化合物,瑞香烷型二萜30余种,并发现了一系列结构新颖的具有环氧结构的瑞香烷型二萜。对分离得到的30余种瑞香烷型二萜类成分进行了十余种肿瘤细胞抑制活性研究,大部分化合物均显示出较好的抗肿瘤作用。

  通过对瑞香烷型二萜类化合物进行研究,发现Yuanhuacine (YHL-14)对膀胱癌和结肠癌具有较明显的抑制作用,进一步的研究发现了该化合物的一种新的抗肿瘤机制:YHL-14通过活化p38,提高sp1的转录活性以及蛋白的稳定性,进而增加p21mRNA的转录及蛋白表达,从而诱导膀胱癌和结肠癌细胞发生G2/M期生长抑制作用(图一)。

  研究中发现芫花中另一个瑞香烷型二萜Genk对肝癌细胞侵袭转移能力具有显著的抑制作用,并可以诱导肝癌细胞发生G1期阻滞。同时,通过建立肝癌皮下裸鼠移植瘤模型,发现Genk在体内具有明显的抑瘤效果。此外,Genk与晚期肝癌一线临床用药Sorafenib联合使用,表现出较好的协同作用。目前正在对Genk对Sorafenib耐药的肝癌的作用机制进行深入研究(图二)。

  在对黄瑞香的研究中,共分离得到81个化合物,其中新化合物50个。首次从中发现了系列多异戊烯基黄烷类成分,由于祖师麻中异戊烯黄烷类化合物具有多个手性中心,通过手性拆分得到10余对对映异构体。选择6种人肿瘤细胞系测试了分离得到的所有黄烷类、黄酮类和二苯丙烷类化合物的体外细胞毒活性。其中,黄烷类化合物普遍对肝癌Hep3B细胞显示出良好的细胞毒活性和选择性,部分黄酮类化合物对多种肿瘤细胞表现出很强的抑制作用。

  在进一步药理研究中发现了一个黄烷类化合物(2R)-kazinol B不仅能够通过内源性和外源性途径诱导Hep3B细胞凋亡,还能激活AMPK引起细胞发生自噬,并且其诱导的自噬对细胞凋亡有一定的对抗作用,部分黄烷类化合物可通过促进活性氧的生成引起Hep3B细胞发生G2/M期周期阻滞和凋亡。

  此外,在黄瑞香中发现了一个高效低毒的异戊烯基黄酮类化合物Daphnegiravone D,可选择性地抑制人肝癌细胞而对人正常细胞毒性较小。同时建立了人肝癌Hep3B细胞裸鼠移植瘤模型,腹腔注射给予Daphnegiravone D后肿瘤体积重量明显降低,裸鼠进食行为、体重等其他行为没有发生改变,主要内脏器官也未见病理学改变,这些结果初步证明了Daphnegiravone D的体外体内的安全性和有效性。机制研究表明Daphnegiravone D可通过促进p38/MAPK的磷酸化下调Cyclin E1、CDK2、CDK4的表达,诱导人肝癌细胞G0/G1期阻滞;同时,Daphnegiravone D可激活p38/MAPK信号通路,抑制JNK/MAPK信号通路,从而促进Caspase 3、PARP的剪切来诱导肝癌细胞凋亡。该项工作从体外和体内对Daphnegiravone D的抗肿瘤潜能进行研究,为肝癌治疗药物的开发提供一种可靠的有前景的先导化合物(图三)。

  宋少江教授课题组从芫花和黄瑞香中,获得了众多结构新颖,抗肿瘤活性强的天然先导化合物,丰富了瑞香科瑞香属植物的化学成分,并为其活性研究奠定了物质基础,同时这些抗肿瘤候选化合物的作用机制研究对抗肿瘤药物的研究和开发具有重要的指导意义。相关研究先后获得了4项国家自然基金面上项目的资助,并发表了SCI论文11篇(分别发表在Journal of Biological Chemistry、Journal of Natural Products、European Journal of Medicinal Chemistry、Scientific Reports、RSC Advances等杂志上)。

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